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红斑狼疮是由什么原因引起的?

  (一)发病原因

  本病病因不明,近研究证实本现是以各种免疫反应异常为特征的疾病,至于其造成免疫障碍的因素可能是多方面的。

  (一)遗传背景 本病的患病率在不同种族中有差异,不同株的小鼠(NEB/NEWF、MRL1/1pr)在出生数月后自发出现SLE的症状,家系调查显示SLE患者的一、二级亲属中约10%~20%可有同类疾病的发生,有的出现高球蛋白血症,多种自身抗体和T抑制细胞功能异常等。单卵双生发病一致率达24%~57%,而双卵双胎为3%~9%。HLA分型显示SLE患者与HLA-B8,-DR2、-DR3相关,有些患者可合并补体C2、C4的缺损,甚至TNFa的多态性明显相关;近发现纯合子C2基因的缺乏,以及-DQ频率高与DSLE密切相关;T细胞受体(TCR)同SLE的易感性亦有关联,TNFa的低水平可能是狼疮性肾炎的遗传基础。以上种种提示SL有遗传倾向性,然根据华山医院对100例SLE家属调查,属多基因遗传外,同时环境因素亦起重作用。

  (二)药物 有报告在1193例SLE中,发病与药物有关者占3%~12%。药物致病可分成两类,第一类是诱发SLE症状的药物如青霉素、磺胺类、保太松、金制剂等。这些药物进入体内,先引起变态反应,然后激发狼疮素质或潜在SLE患者发生特发性SLE,或使已患有的SLE的病情加剧,通常停药不能阻止病情发展。第二类是引起狼疮样综合征的药物,如盐酸肼酞嗪(肼苯哒嗪)、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、苯妥因钠、异烟肼等,这类药物在应用较长时间和较大剂量后,患者可出现SLE的临床症状和实验室改变。它们的致病机理不太清楚:如氯丙嗪有人认为与双链NDA缓慢结合,而UVA照射下与变性DNA迅速结合,临床上皮肤曝晒日光后能使双链DNA变性,容易与氯丙嗪结合产生抗原性物质;又如肼苯哒嗪与可溶性核蛋白结合,在体内能增强自身组织成份的免疫原性。这类药物性狼疮样综合征在停药症状能自生消退或残留少数症状不退。HLA分型示DR4阳性率显著增高,被认作为药源性SLE遗传素质。药物引起的狼竕样综合征与特发性红斑性狼疮的区别为:①临床青海 ,累及肾、皮肤和神经系统少;②发病年龄较大;③病程较短和轻;④血中补体不减少;⑤血清单链DNA抗体阳性。

  (三)感染 有人认为SLE的发病与某些病毒(特别慢病毒)感染有关。从患者肾小球内皮细胞浆、血管内皮细胞,皮损中都可发现类似包涵体的物质。同时患者血清对病毒滴度增高,尤其对麻疹病毒、副流感病毒ⅠⅡ型、EB病毒、风疹病毒和粘病毒等,另外,患者血清内有dsRNA、ds-DNA和RNA-DNA抗体存在,前者通常只有在具有病毒感染的组织中才能找到,电镜下观察这些包涵体样物质呈小管网状结构,直径20~25μm,成簇分布,但在皮肌炎、硬皮病、急性硬化全脑炎中可亦可见到。曾企图从有包涵体样物质的组织分离病毒未获成功,故这些物质与病毒关节有待证实。近有人提出SLE的发病与C型RNA病毒有密切关系。作者对47例SLE测定血清干扰素结果72.3%增高,属α型,含酸稳定和酸不稳定两种,干扰素的浓度与病情活动相平行。已知α型干扰素是白细胞受病毒,多核苷酸或细菌脂多醣等刺激后产生的,此是否间接提示有病毒感染的可能。亦有人认为LE的发病与结核或链球菌感染有关。

  (四)物理因素 紫外线能诱发皮损或使原有皮损加剧,少数病例且可诱发或加重系统性病变,约1/3SLE患者对日光过敏,Epstein紫外线照射皮肤型LE患者,约半数病例临床和组织学上的典型皮损。两个月后皮肤荧光带试验阳性,如预先服阿的平能预防皮损。正常人皮肤的双链DNA不具有免疫原性,经紫外线照射发生二聚化后,即DNA解聚的胸腺嘧啶二聚体转变成较强的免疫原性分子,LE患者证实有修复二聚化DNA的缺陷。亦有人认为紫外线先使皮肤细胞受伤害,抗核因子得以进入细胞内,与胞核发生作用,产生皮肤损害。寒冷,强烈电光照射亦可诱发或加重本病。有些局限性盘状红斑狼疮曝晒后可演变为系统型,由慢性型演变成急性型。

  (五)内分泌因素 鉴于本病女性显著多于男性,且多在生育期发病,故认为雌激素与本病发生有关,通过给动物做阉割,雌NZB小鼠的病情缓解,雄鼠则加剧,支持雌激素的作用。于无性腺活动期间即15岁以下及50岁以后发生本病的显著减少,此外口服避孕药可诱发狼疮样综合征。有作者对20例男性SLE测定性激素水平发现50%患者血清雌二醇水平增高(对照组5%增高),65%患者睾酮降低(对照组10%降低),雌二醇/睾酮比值较健康对照组高。上述各种象都支持雌激素的论点。妊娠时SLE病情的变化亦与性激素水平增高有关。此后由于孕酮水平迅速增高,孕酮/雌二醇比值相应增高,从而病情相对平稳,产后孕激素水平降低,故病毒可能再度加重。近发现SLE患者血清中有较高的泌乳素值,导致性激素的继发性变化,有待进一步研究。

  (六)免疫异常 一个具有LE遗传素质的人,在上述各种诱因的作用下,使机体的免疫稳定机能紊乱。当遗传因素强时,弱的外界刺激即可引起发病。反之,在遗传因素弱时,其发病需要强烈的外界刺激。机体的免疫稳定紊乱导致免疫系统的调节缺陷,发生抑制性T细胞丧失,不仅在数量上,且功能亦减低,使其不能调节有潜能产生自身抗体的B淋巴细胞,从而使大量自身抗体形成而致病。有人在狼疮鼠中发现早期有B细胞的过度活跃,但没有见到调节T细胞的缺陷,提出产生自身抗体的B淋巴细胞株,逃脱了T细胞的控制调节,即在T淋巴细胞调节功能正常时,亦能产生自身抗体,亦即所谓SLE的B细胞逃脱理论。有人认为是由于辅助性T细胞的功能过强,引起免疫调节障碍产生大量自身抗体。亦有人提出可能是单核细胞或巨噬细胞的活力过度,通常产生某种因子,刺激辅助性T细胞,或直接刺激B细胞,引起自身免疫。提出“禁株学说”的人认为机体免疫稳定的紊乱,导致T、B细胞比例失调或B辅助/诱导细胞与T抑制/细胞毒性细胞比例失调,结果禁株淋厂细胞失去控制,过度增殖引起自身免疫病变。

  近研究发现SLE患者有细胞因子分泌异常,IL-1乃由单核巨噬细胞合成,它可使SLE的B细胞增殖、介导B细胞自发的产生IgG,形成免疫复合物,引起组织损伤。MRL/1pr小鼠肾巨噬细胞中含有较多IL-1mRNA,体外培养可产生大量IL-1,IL-1可诱导IL-6、IL-8、TNF等炎症因子产生,与狼疮肾炎发生有关,IL-1活性与光敏感有关。约50%患者血清中IL-2含量增高,几乎所有SLE患者血清中高水平的IL-2R,且活动期比缓解期高。IL-2主要由CD+4T细胞产生;为T细胞的生长因子。此外SLE患者血清IL-6水平升高,在活动期更明显,在SLE患者出现中枢神经SEL活动期,IL-10水平升高,IgG生成增多,较多证据提示IL-10在B细胞异常活化中起重要作用。这些细胞因子网络动态平衡失调引起异常的免疫应答,同时亦参与局部的致病性作用。

  关于自身抗原形成的机理可由于①组织经药物、病毒或细菌、紫外线等作用后,其成分经修饰发生改变,获得抗原性;②隐蔽抗原的释放,如甲状腺球蛋白、晶体、精子等在与血流和淋巴系统相隔离、经外伤或感染后使这隔离屏障破坏,这些组织成份进入血流,与免疫活动细胞接触成为具有抗原性物质;③交叉过敏的结果。

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  (二)发病机制

  发病机制同样尚未明了,在SLE中主要是Ⅲ型变态反应,CLE中主要是Ⅳ型变态反应。但无论SLE还是CLE,其他类型的变态反应也都有参与。下面将简单介绍。

  1.CLE LE特异性皮肤损害的发病机制还不清楚。皮肤表现与全身损害之间的关系相当复杂,例如在活动性SLE和稳定性SLE的LE性皮损中没有根本差异,亦即无法在临床、组织病理及直接免疫荧光检查中观察CLE皮损是否伴有全身疾病和判断SLE是否活动。

  (1)免疫细胞:LE特异性皮肤损害是一种苔藓样反应,与移植物抗宿主病(GVHD)有相同的机制,是T细胞介导的自身免疫应答所致的损伤。当T细胞功能低下或丧失时就不会有LE的皮损,这可从全身性CCLE患者受到人类免疫缺陷病毒(HIV)感染后病情得以缓解的现象中得到证实。在LE表皮损害中出现的细胞免疫异常的现象还有朗格汉斯细胞减少;角质形成细胞表达Ⅱ类组织相容性抗原和与T细胞反应的黏附分子如ICAM-1;表达于抗原递呈细胞上的“B7-3”共同刺激配体在SCLE的角质形成细胞上也高表达。

  LE皮损在真皮内炎性浸润的特征为血管和附属器周围的单个核细胞浸润,这些细胞以辅助-诱导T细胞(CD4 )占优势,尤其是在发病早期,而B细胞相当少见,在DLE和SCLE损害中无明显差别。但HLA-DR抗原表达要比正常皮肤低。

  (2)自身抗体:基底膜在LE特异性皮损中增厚(经典DLE比SCLE更明显)。在真-表皮交界处可见不同类型的免疫球蛋白(Ig)与补体的沉积。在大部分情况下,沉积局限于致密层的组织内,与Ⅶ型胶原有关。SLE狼疮带的洗脱研究证明了它们包含抗核和抗基底膜带活性。这些Ig在CLE中的沉积似乎是皮肤炎症的结果而不是原因,因为在紫外线诱导的CLE损害中它们出现于细胞炎症之后。然而,它们可能促进了疾病过程,如诱导表皮基底层细胞的增生。

  又如新生儿红斑狼疮综合征(NLE)患儿的母亲有抗La(SS-B)和(或)抗-Ro(SS-A)抗体;个别抗-U1RNP抗体阳性的产妇所娩婴儿也有狼疮皮损。通过多种免疫技术证明在表皮细胞内有Ro抗原和La抗原及其抗体的存在。NLE的皮损一般在出生后6个月内消失,与婴儿血清内来自母体的抗Ro、抗La和抗UIRNP抗体的消失时间吻合。在成人SCLE和NLE皮损内的炎性浸润中T细胞占优势,可能是从母体来的抗体经过胎盘进入胎儿,以婴儿皮肤的T细胞为效应细胞,导致炎症,出现SCLE的特征性皮损。

  (3)紫外线:对CLE患者的正常皮肤反复予以大剂量紫外线照射会诱导出LE损害,尤其是在SCLE中。如Wolska等在24例SCLE中的15例(63%)通过简单暴露于紫外线(UV)诱导出 SCLE损害;Lehmann等在22例SCLE中的14例(64%)通过长波紫外线(UVA)和(或)中波紫外线(UVB)照射诱导出SCLE损害,其中UV占6例,UVA占2例,UVA加UVB 6例;Nived等提出即使在UVA-1的区域内也能诱导出LE的皮损。紫外线诱导的皮肤损害最早出现的病理变化是单核细胞聚集于血管周围,尔后是免疫球蛋白在血管周围沉积,吸引补体引起炎性表现。UV诱导LE特异损害的机制可能是:①UV可能直接损害角质形成细胞,正常“隐蔽”抗原暴露,或诱导“新抗原”表达。例如,UVB能诱导Ro(SS-A)和UIRNP抗原从角质形成细胞内移至细胞表面。②UV可能在有遗传倾向的个体诱导免疫介质的过度释放,如白介素-1、α-肿瘤坏死因子、前列腺素-E、蛋白酶、氧自由基和组胺等。

  (4)遗传倾向:在大多数研究中观察到至少50%的SCLE病人是HLA-DR3表型,HLA-DR3表型与环形SCLE有强相关;HLA-DR2亦和SCLE有关。合并有干燥综合征(SS)的SCLE往往有HLA-B8、DR3、DRw6、DQ2和DRw52表型。有以上这些表型的患者产生很高水平的抗Ro抗体,最高的抗Ro抗体滴度是在那些被证明是HLA-DRw1/DRw2杂合子的人中发现。基因缺陷(如C2,C3,C4,C5的纯合子缺失)和C1酯酶抑制物也与SCLE和DLE有关,大部分C2或C4补体缺陷纯合子有抗RO抗体,C2和C4的位点都在第6号染色体上和HLA位点内。有研究显示C4缺陷可有染色体缺失,包括21-羟化酶基因缺陷,导致免疫复合物的清除障碍。

  (5)药物和激素:一些药物与CLE尤其是SCLE皮损的恶化和发展有关。药物诱导的SCLE与抗RO抗体有关。如Reed等报道了5例氢氯噻嗪诱发的SCLE,具有银屑病样和环形皮损,5人中都有抗Ro抗体和HLA-DR2和(或)HLA-DR3阳性,SCLE皮损在停用氢氯噻嗪后迅速缓解。但在16位长期予氢氯噻嗪而无SCLE的人中无一例有抗Ro抗体。经常服用避孕药的妇女也可出现CLE。

  2.SLE

  (1)遗传因素:SLE的发病有家族聚集倾向,同卵双生儿中发病率可达70%,第一级亲属中的发病率可达5%~12%,显示了遗传易感性是SLE发病的一个重要因素。经典的遗传学研究,如MHC(人类主要组织相容性复体)、补体缺陷与SLE发病存在密切相关性,也支持这一观点。已知与SLE密切相关的主要是MHC-Ⅱ、Ⅲ类基因,尤其是MHC-Ⅱ类D区基因。与SLE联系密切的HLA(人类白细胞相关抗原)位点有:HLA-B8、DR2、DR3、DQA1、DQB1;补体为C2、C4(特别是C4A)和CR1缺乏。在D区DR和DQ基因位点之间有特别强的“连锁不平衡现象”。MHC-Ⅲ类分子的C4AQO等位基因位点与SLE有较肯定的联系,主要表现在C2、C4等多种补体成分缺乏。此外,T细胞受体(TCR)基因和某些Gm标记也与SLE有密切联系,如TCRB链基因多态性、免疫球蛋白重链(Gm)、轻链(Km)的同种异型和Gm基因中一个片段的缺失。在SLE的MHC分子、抗原性多肽、TCR三分子复合物的相互作用中,机体不能够区分“自己”与“非己”多肽成分,导致自身免疫反应发生。

  MHCⅡ类基因位点与SLE中某些类型自身抗体的产生密切相关,如与抗DNA抗体相伴的基因风险因子有DR2、DR3、DR7和DQB1;与抗Sm抗体相伴的有DR4、DR7、DQw6;抗RNP抗体伴有DQw5和DQw8;抗磷脂抗体伴有DR4、DR7、DR53和DQw7。存在于患者血清中的以上某一自身抗体在临床上常有相应的特殊表现,因此可以说以上基因在“塑造”自身抗体谱的同时也“塑造”了疾病的临床亚型。

  近年来人类基因组计划使寻找SLE这一多基因病疾病易感位点成为可能。尽管SLE的定位研究受到遗传异质性、临床表现异质性、外显率低和民族背景多样性的影响,但自从1997年根据狼疮鼠模型连锁研究定位的小鼠易感位点以及人鼠同源性确定的人类1号染色体一段区域进行人类SLE连锁分析以来,截止到2000年12月底止,定位人类SLE易感位点的文献报道已有6篇。虽然各个独立研究所发现的Lod分数最高的易感位点几乎各不相同,但以Lod分数≥2为感兴趣的阳性下限多数研究都在1号染色体上发现了1个或几个易感位点,尤其是由人鼠同源性确定的一段区域。与经典研究不同的是MHCⅡ基因位点并不总是呈现为阳性位点,只有Gaffney PM小组通过增补82个多发家系,在总数为187个家系的样本群里再次证实6p11-21是Lod分数最高的。就目前的研究结果来看,普遍得到认可的观点是SLE遗传易感性非常复杂,不同民族背景的SLE相关疾病易感位点应该不同,而且呈现不同的组合。

  (2)环境因素:同卵双生儿中SLE发病的一致性小于100%,表明种系基因的相同尚不足以发病,环境等其他因素也与之有关。但迄今为止没有发现一个特异的环境致病因子,但是不同的致病因子有可能在不同的患者中诱发SLE。

  ①感染:SLE与某些病毒感染有关。据报道患者体内至少有针对12种不同病毒和4种反转录病毒的高滴度IgG和IgM抗体,还从患者内皮细胞、皮损中发现类似包涵体的物质。其诱发SLE的可能机制是“分子模拟”,如EB病毒与Sm抗原有相同的抗原表位,二种抗原与抗体间有交叉反应。类似的例子还有抗Sm抗体能与HIVP24gag抗原起交叉反应;一些抗核糖核酸蛋白抗体可以和几种C型反转录病毒:P30gag蛋白起交叉反应。病毒诱导或改变了宿主抗原:如单纯疱疹病毒可以诱导出较高水平的Sm抗原。多克隆激活和旁路免疫刺激:感染可导致大量淋巴细胞活化,如肺炎克雷白杆菌与正常人单个核细胞培养后可产生多种抗DNA抗体及抗心磷脂抗体,还可诱导出鼠LE模型。其机制主要与多克隆激活和旁路免疫刺激有关,由于淋巴细胞活化,产生大量细胞因子,从而引发SLE。

  还有些病毒感染会出现与 SLE相同的症状。如感染细小病毒19的患者,表现为高热,面部蝶形红斑等多发性、多形性皮疹,关节痛,蛋白尿,浆膜炎和高滴度的抗核抗体,激素治疗有效,预后良好。

  ②紫外线:紫外线能诱发LE或使病情加重,约1/3的患者有光敏。其机制可能是经照射后皮肤的DNA转变成较强免疫原性分子;皮肤细胞受损害后抗核抗体得以进入细胞内;角质形成细胞产生多种白细胞介素(IL-1、IL-3、IL-6)以及粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子(GM-CSF)和肿瘤坏死因子(TNFα)等细胞因子;影响巨噬细胞处理抗原的能力和T细胞的活化。某些药物诱发的LE也与紫外线的作用有关。

  ③药物:某些药物能诱发LE或使病情加重,更多见的是出现LE样综合征。能够诱发LE的药物的结构特点是含有一个反应性芳胺基团或联胺基团。

  ④食物:一些食物如芹菜、无花果、灰菜、紫云英、油菜、黄泥螺及食海藻的鱼类等具有增强患者光敏感的潜在作用。蘑菇等蕈类、某些食物染料及烟草因含有联胺也具有诱发LE的潜在作用。

  (3)性激素代谢异常:SLE主要累及女性,育龄期妇女患病率高于同龄男性8~13倍,但青春期前和停经后的女性患病率仅略高于男性,显示性激素与SLE的发生有关。SLE患者的雌激素水平高于正常人,而雄激素低下,雌/雄激素比值升高;口服雌激素类避孕药后使SLE出现或加重,并出现LE细胞;泌乳素(PRL)水平升高;有的男性SLE患者可见先天性睾丸发育不全;对SLE鼠行卵巢切除或用雄激素治疗有效。雌激素与SLE有关的机制是它能调节免疫反应,抑制天然杀伤细胞(NK)和抑制性 T细胞(Ts)功能,增强B细胞活性而刺激Ig和自身抗体产生。SLE患者性激素的代谢异常与体内微粒体同工酶的遗传缺陷有关。因此,性激素代谢异常可能也与遗传有关。

  (4)免疫失衡:由于遗传、环境因素之间复杂的相互作用,造成易感者细胞与体液免疫反应的严重失衡,正常的免疫耐受机制受破坏,导致SLE的发生和发展。SLE的免疫学改变是多方面的,涉及几乎所有的具有免疫功能的细胞/细胞因子及产物,它可以说是SLE的一种继发现象,而不是“病因”。免疫学异常的主要表现是Ts和NK在数量和功能上的缺陷而不能调节B淋巴细胞,辅助性T细胞(Th)功能亢进,大量自身抗体生成。单核-巨噬细胞通过产生细胞因子刺激Th或直接刺激B细胞引起自身免疫,而同时它们的清除功能却有缺陷,不能清除沉积于血管壁的免疫复合物。